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María del Pilar AOKI

Investigadora Principal Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI)-CONICET

En imágenes la respuesta cardíaca a la infección por Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas 

Resumen

El Trypanosoma cruzi es un parásito intracelular flagelado que presenta un definido tropismo por el tejido cardíaco, causando luego de décadas de la primoinfección la miocarditis chagásica. Endémica en nuestro país y en otros 20 de Latinoamérica, la infección representa un relevante problema de salud pública, debido, entre otras causas, a la ausencia de vacunas y de una terapia eficaz.En la actualidad existe consenso en que la persistencia del parásito,asociada a una desbalanceada respuesta inflamatoria crónica,es condición necesaria y suficiente para las lesiones tisulares que llevan al desarrollo de la cardiomiopatía. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares gatillados por el sistema inmune que fallan en ejecutar una respuesta efectiva que elimine al parásito no están completamente descriptos.

Nuestro grupo se ha enfocado en dilucidar los mecanismos que se gatillan en miocardio y orquestan la respuesta a la infección en modelos murinos y la patología humana.Para estos estudios hemos empleado microscopía óptica para la observación de cultivos primarios de cardiomiocitos de ratones neonatos, cortes de tejido cardíacode un modelo murino de infección y explantos de pacientes con cardiomiopatía chagásica terminal que han sido sometidos a trasplante marcados con inmunofluorescencia o inmunohistoquímica, entre otras estrategias experimentales.

Contrariamente a lo esperado, hemos comprobado que la infección protege a la célula cardíaca de morir por apoptosis(1). El efecto anti-apoptótico está mediado por la respuesta inmune innata cardíaca e involucra al receptor tipo toll (TLR)-2 y a la interleuquina (IL)-6(2).En la búsqueda del mecanismo identificamos a cruzipaína, una enzima liberada por el parásito como ligando de TLR-2. La estimulación de TLR-2 induce la liberación de IL-6 queprotege de la muerte a la célula cardíaca, induciendo la producción dearginasa y Bcl-2, un potente mediador anti-apoptótico(3).

Además, hemos observado que el tejido cardíacocontrola la respuesta anti-parasitaria local previniendo una robusta inflamación y desactivando mecanismos microbicidas. La disminución de la respuesta inmune anti-parasitaria tendría implicancias en la persistencia del parásito dentro del tejido cardíaco aún décadas luego de la primoinfección.Entre los mecanismos que conducen el control de la respuesta inmune identificamos la participación del sistema purinérgico.El ambiente hipóxico e inflamatorio generado luego de la infección induce la liberación de ATP al medio extracelular (eATP). El eATP gatilla respuestas microbicidas, pero es rápidamente metabolizado por las ectoenzimas CD39 y CD73 a adenosina, fuertemente inmunosupresora. Los resultados obtenidos con el modelo de infección murina evidencian que el sistema purinérgico (representado por CD39 y CD73) desactiva la respuesta inmune al parásito participando en el desarrollo de la enfermedad y perpetuando su proliferación en el tejido cardíaco(5).En concordancia, en los explantos de tejido cardíaco de pacientes con cardiomiopatía chagásica terminal sometidos a trasplante encontramos que la expresión de CD73 es directamente proporcional al grado de miocarditis y a la carga parasitaria(6).

En conjunto, nuestros hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre la biología del tejido cardíaco y detallan los mecanismos que se gatillan en el miocardio y estarían involucrados en el desarrollo de la enfermedad de Chagas.

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